Migreenin ja muiden päänsärkytilojen hoito CGRP-vasta-ainehoito masennusoireisilla ja ikääntyneillä

Mitkä seikat vaikuttavat CGRP-vasta-ainehoitojen adherenssiin, ja mitä tiedämme näiden hoitojen soveltuvuudesta ikääntyneille? Koontimme CGRP-reitin migreenihoitoja koskevista tutkimuksista ja katsauksista vuoden 2025 alkupuoliskolta etsii vastauksia näihin ja muihin ajankohtaisiin kysymyksiin.

Migreenin monilääkitys pitkällä aikavälillä

Kohtaus- ja estolääkkeiden yhteiskäytön turvallisuuden varmistaminen on tärkeää, sillä usean valmisteen samanaikainen käyttö on monelle migreenipotilaalle arkipäivää. Avoimen yksihaaraisen faasin 2/3 monikeskustutkimuksen alaryhmäanalyysissä tarkasteltiin tsavegepantin käyttöä kohtauslääkkeenä (1 x 10 mg:n suihkaus/pv) 603 migreenin estohoidolla olleella aikuispotilaalla (naisia 85,7 %)01. Viisisataa potilasta sai intranasaalista tsavegepanttia monoterapiana, 39 yhdessä erenumabin, galkanetsumabin tai fremanetsumabin kanssa, 72 topiramaatin, onabotuliinitoksiini A:n tai amitriptyliinin kanssa, ja 103 yhdessä CGRP-vasta-aineen tai muun estolääkkeen kanssa. Triptaanien, ergotamiinin ja lasmiditaanin samanaikaiskäyttöä ei sallittu. Kuukausittaisten tsavigepanttiannosten määrä (3,1–3,3), haittatapahtumien esiintyvyys (73,6–76,9 %) ja haittatapahtumien takia keskeyttäneiden osuus (4,2–7,7 %) olivat ryhmien välillä samankaltaiset. Yleisimmät haittatapahtumat olivat makuaistin muutokset (28,2–41,7 %), epämukava tunne nenässä (9,7–15,4 %), pahoinvointi (4,2–10,3 %), selkäkipu (4,4–15,4 %), kurkun ärsytys (4,4–12,8 %) ja nenän tukkoisuus (5,2–7,7 %). Vakavia haittatapahtumia, lääkkeiden liikakäytöstä johtuvaa päänsärkyä, itsetuhoisuutta tai sydän- tai verisuonitapahtumia ei havaittu. Yhteiskäyttö katsottiin 52 viikon seuranta-ajalla hyvin siedetyksi tässä pienessä otoksessa.

CGRP-vasta-ainehoito masennusoireisilla ja ikääntyneillä

Migreenin ohessa esiintyy usein masentuneisuutta ja ahdistuneisuutta, altistaen huonommille hoitotuloksille ja migreenin kroonistumiselle. Havainnointitutkimuksessa analysoitiin retrospektiivisesti migreenin vaikeusastetta ja mielialaa 206 aikuispotilaalla (naisia 84 %) 3 ja 6 kk CGRP-vasta-ainehoidon alkamisesta02. Krooninen migreeni oli 65 %:lla ja särkylääkkeiden liikakäyttöä 49 %:lla potilaista. Mielialaa arvioitiin BDI- ja Zung-pisteillä, ja migreenin osalta tarkasteltiin mm. kuukausittaisia päänsärky- ja migreenipäiviä ja särkylääkekäyttöä. Kuuden kuukauden tarkastelupisteessä päänsärkypäivien vähenemä oli 10,30 päivää ja BDI-arvo pudonnut 1,7 pistettä lievän masennuksen ryhmässä, ja kohtalaisen/vaikean masennuksen ryhmässä vastaavasti 10,61 päivää ja 8,1 pistettä. Migreenin lievittyminen oli linjassa mielialan kohenemisen kanssa, joskaan analyysissä ei huomioitu psykiatrisia diagnooseja tai samanaikaista psykiatrista hoitoa. Tutkimus antaa viitteitä siitä, että CGRP-vasta-aineilla voidaan saada hyviä tuloksia vaikeahoitoisissakin populaatioissa mielialaoireista riippumatta, ja että onnistunut migreenin hoito voi helpottaa masentuneisuus- ja ahdistuneisuusoireilua, joskin kausaalisuhde on vielä todistamatta.

CGRP-vasta-aineiden tehosta ja turvallisuudesta yli 65-vuotiailla on vain vähän tietoa, sillä valmisteita on tutkittu heillä pääosin vain post hoc -analyyseissä ja tosielämän havainnointitutkimuksissa. Migreeniä esiintyy kuitenkin vielä 7 %:lla 60–69-vuotiaista, ja 4 %:lla 70. ikävuoden ylittäneistä 03. Katsauksessa CGRP-vasta-aineiden teho ja siedettävyys havaittiin 10 tutkimuksen laadullisessa analyysissä (GRADE) nuorempien potilaspopulaatioiden kanssa samankaltaisiksi: migreenipäivät vähenivät 6 kuukauden hoidolla keskimäärin 10 päivällä, ja ≥ 50 %:n hoitovasteen saaneita oli noin 50–60 %03. Haittatapahtumat olivat verrattavissa nuorempiin potilaisiin, ummetuksen ja pistoskohdan reaktioiden ollessa yleisimmät. Tutkimuspopulaatiosta oli kuitenkin poissuljettu iskeemistä sydänsairautta tai aivojen verenkiertohäiriötä sairastavat, eikä CGRP-vasta-aineiden pitkäaikaiskäytön turvallisuudesta ikääntyneillä ole edelleenkään kattavasti tutkimusnäyttöä. Kirjoittajat alleviivaavat, että ikääntyneillä huomion tulisi olla erityisesti verenpaineen ja suolen toiminnan seurannassa.

Hoitomyöntyvyyteen vaikuttavat tekijät ja valmisteen vaihto

Adherenssiin ja hoitomyöntyvyyteen vaikuttavien tekijöiden tuntemus edesauttaa CGRP-vasta-ainehoitojen optimointia ja yksilöllistämistä. Yhdysvaltalaisen OVERCOME-populaatiotutkimuksen 39 113 migreenipotilaasta estolääkitystä sai neljäsosa (25,6 %) ja CGRP-vasta-aineella hoidettiin vain 5,0 %:a, joista 14,7 % vaihtoi toiseen CGRP-vasta-aineeseen ja 39,3 % keskeytti04. CGRP-vasta-ainekäytön todennäköisyyttä nostivat eniten hoitosuositusten mukaisten kohtauslääkkeiden ajankohtainen käyttö ja vasta-aiheisuus triptaaneille. Vahvimmin CGRP-vasta-ainehoidon jatkumisen puolesta puhuivat migreenin estohoito botuliinitoksiini A:lla ja verenpainelääkkeillä. CGRP-vasta-ainehoidon aloittamisen tärkeimpiä syitä olivat niiden oletettu teho (61,0 %), annostelu tai antotapa (47,5 %) ja lääkärin, perheenjäsenen tai ystävän suositus (43,3 %). CGRP-vasta-ainehoitojen saatavuuteen ja kustannukseen liittyvät haasteet olivat valmisteen vaihdon syynä 59,1 %:ssa, ja hoidon keskeytymisen syynä 35,7 %:ssa tapauksista. Puutteellisen tehon lopettamisen syyksi nimesi vain 11,5 % potilaista. Tulosten tulkinnassa tulee kuitenkin huomioida esimerkiksi, että kyseessä oli poikkileikkaustutkimus, tulokset olivat potilaiden raportoimia, ja vastausvaihtoehdot ennalta määritettyjä. CGRP-vasta-aineiden saavutettavuus on Yhdysvalloissa lisäksi huomattavasti Suomea heikompaa.

CGRP-vasta-aineen vaihtaminen CGRP-reseptorivasta-aineeseen hyödyttää osaa migreenipotilaista. Galkanetsumabin vaihtoa erenumabiin ≥ 3 hoitokuukauden jälkeen analysoitiin retrospektiivisesti suppeassa tapaussarjassa (N = 9)05. Potilaista 67 %:lla (N = 6) oli krooninen migreeni ja keskimäärin 2,7 epäonnistunutta estohoitokokeilua. Kolmella potilaalla (33 %) kuukausittaisten migreenipäivien määrä väheni ≥ 50 % kolmessa kuukaudessa vaihdosta. Potilaista 22 %:lla (N = 2) hoitovaste oli ohimenevä eli migreenifrekvenssi palasi vaihtoa edeltäneelle tasolle. Erenumabiin vaihdon jälkeen ummetusta oli 67 %:lla potilaista (galkanetsumabi: 22 %). Havainnot eivät kuitenkaan ole yleistettävissä muun muassa hyvin pienen otoskoon ja lyhyen seuranta-ajan vuoksi. Saman ryhmän 16 tutkimusta käsittäneen kirjallisuuskatsauksen perusteella kuukausittaisten migreenipäivien ≥ 50 %:n vähenemä on vaihdellut välillä 15–53 %, ja kuukausittaisten päänsärkypäivien ≥ 30 %:n vähenemä välillä 5–32 % vaihdettaessa CGRP-reitin vasta-aineesta toiseen05. Kyse ei kuitenkaan ole meta-analyysistä, eivätkä tutkimusmenetelmät ja -asetelmat ole keskenään vertailukelpoisia.

Refraktorinen migreeni ja (ultra)myöhäinen vaste

Erenumabia, galkanetsumabia ja fremanetsumabia tutkittiin 179 refraktorista migreeniä sairastavalla aikuisella kolmessa 1 vuoden syklissä 4–5 kuukauden lääketauoilla06. Potilaista 96 %:lla oli krooninen migreeni, 91 %:lla särkylääkkeiden liikakäyttöä, ja keskimäärin 5 aiempaa estohoitokokeilua. Hoitoaieanalyysin mukaan kuukausittaiset migreenipäivät vähenivät vuosittain keskimäärin 12,7 päivällä; ≥ 50 %:n vasteen oli saanut 1. vuoden lopussa 48 %, 2. vuoden lopussa 38 %, ja 3. vuoden lopussa 38,5 % potilaista. Kaikissa kolmessa syklissä ≥ 50 %:n vasteen sai 29 % potilaista. Hoito ei ollut taudinkulkua muokkaava, sillä migreenifrekvenssi kasvoi lääketaukojen aikana, ja jäännösmigreeniä esiintyi hoidonkin aikana vielä > 8 päivänä kuukaudessa. Keskeyttäneiden osuus oli 56 %, joista 66 % nimesi syyksi puutteellisen tehon. Tutkimuksen rajoitteita oli esimerkiksi kontrolliryhmän puute, keskeyttäneiden luokittelu non-respondereiksi ja CGRP-vasta-ainehoidon jatkuminen vain, jos kuukausittaisia migreenipäiviä oli edelleen ≥ 8.

CGRP-vasta-aineiden hoitovaste ilmenee osalla potilaista huomattavan myöhään. Narratiivisessa katsauksessa erenumabin, fremanetsumabin, galkanetsumabin ja eptinetsumabin viivästynyttä vastetta tarkasteltiin 7 prospektiivisessä ja 3 retrospektiivisessä kohortissa yhteensä 4 938 potilaalla, joista valtaosalla oli tiheään toistuva episodinen tai krooninen migreeni07. Kahdeksassa tutkimuksessa vaste tarkoitti kuukausittaisten migreeni- tai päänsärkypäivien ≥ 50 %:n vähenemää, ja kahdessa ≥ 30 %:n vähenemää 6–12 kk:n seuranta-ajalla. Myöhäinen vaste määriteltiin alkaneen 12–24 kk ja ultramyöhäinen 24–48 kk hoidon alusta. Myöhäisen vasteen sai 16,4 % ± 5,7 kaikista potilaista; 3 kuukauden non-respondereista 33,6 % ± 12,7 sai vasteen 6 kuukauteen mennessä (useampi tutkimus), ja 12 kuukauteen mennessä ~ 66 % (1 kohortti). Ultramyöhäisen vasteen sai yhdestä monikeskuskohortista 15,7 %. Myöhäiseen vasteeseen näyttivät liittyvän korkeampi painoindeksi, useampi epäonnistunut hoitokokeilu, särkylääkkeiden liikakäytöstä johtuvan päänsäryn pidempi kesto ja psykiatrinen liitännäissairaus. Tämän kuvailevan yhteenvedon perusteella CGRP-vasta-ainehoidon vastetta tulisi tarkastella vielä 6 ja 12 kuukauden aikapisteissä sekä muistaa annoseskalaation ja valmistevaihdon mahdollisuus. Systemaattinen meta-analyysi ilmiöstä yhtenäisillä päätetapahtumilla on kuitenkin vielä toteuttamatta.

CGRP-antagonismi muun kuin migreenipäänsäryn hoidossa

Satunnaistamattoman yksikeskustutkimuksen mukaan CGRP-vasta-ainehoito voi vaimentaa NDPH:n (new daily persistent headache) intensiteettiä08. Erittäin vaikeahoitoinen ja harvinainen NDPH alkaa yhtäkkisesti, on jatkuvaa ja päivittäistä alusta alkaen, ja kestää vähintään 3 kk. Erenumabin ja galkanetsumabin (hypertensiopotilaat) tehoa selvitettiin 48 NDPH:ta, 101 päivittäistä kroonista migreeniä ja 68 ei-päivittäistä kroonista migreeniä sairastavalla potilaalla. Tutkimuksen päätetapahtuman – kuukausittaisten kohtalaisten tai vaikeiden päänsärkypäivien ≥ 30 %:n vähenemän – oli saavuttanut 12. viikon kohdalla 23 % NDPH:a, 46 % päivittäistä kroonista migreeniä, ja 84 % ei-päivittäistä kroonista migreeniä sairastavista potilaista. Itsearvioinnissa jopa 54 % NDPH-potilaista koki CGRP-vasta-ainehoidon helpottaneen oireilua ≥ 30 %. Kuukausittaiset migreenipäivät kuitenkin vähenivät ≥ 30 % vain 11 %:lla NDPH-potilaista, mikä viitannee CGRP:llä olevan primäärisen NDPH:n patofysiologiassa kroonista migreeniä pienempi rooli.

Hakim pohtii narratiivisessa katsauksessaan mahdollisuutta hoitaa viivästyneesti alkanutta alkoholin indusoimaa päänsärkyä (late-onset AIH) CGRP-vasta-aineilla tai gepanteilla09. AIH:n ajatellaan olevan kolmoishermon CGRP-järjestelmään liittyvä neurogeeninen tulehdustila, jolloin sen ehkäisy CGRP-reitin valmisteilla olisi teoriassa mahdollista. Etanolin ja sen metaboliittien uskotaan aktivoivan TRPV1- ja TRPA1-ionikanavia kolmoishermon afferenteissa, johtaen CGRP:n ja substanssi P:n vapautumiseen, TNF-alfa-aktivaatioon sekä reaktiivisten happiradikaali- ja malonidialdehydi-asetaldehydiadduktien indusoimaan tulehdukseen. Asetaatin katsotaan myötävaikuttavan keskushermoston oksidatiiviseen stressiin. Marsuilla etanoli provosoi aivokalvon vasodilataatiota ja kovakalvon plasmaproteiinien ekstravasaatiota, mikä on estettävissä CGRP-reseptorin antagonismilla. Hiirillä ja rotilla etanoli aiheuttaa periorbitaalista allodyniaa ja kohonneita CGRP-pitoisuuksia, mikä on voitu estää olsegepantilla tai Schwannin solujen ilmentävän CGRP-reseptorin geneettisellä muokkauksella. CGRP:n antagonismia krapulan hoidossa on kuitenkin toistaiseksi tutkittu vain prekliinisesti, eikä valmisteiden turvallisuudesta yhdessä alkoholin nauttimisen kanssa ole tutkimuksia. Kirjoittaja esittääkin satunnaistettuja ja lumekontrolloituja faasin 1 tutkimuksia seuraavana askeleena.

AJO-FI-00911-10-2025